Reformacja we Francji przebiegła innymi torami niż miało to miejsce w Niemczech i w Szwajcarii. Na dziejach reformacji w tym kraju niezwykle istotne piętno odcisnął system filozoficzny, pochodzącego z Francji, Jana Kalwina. Drogę do wydarzeń związanych z powstaniem nowej religii utorowali humaniści. Jeszcze przed wystąpieniem Marcina Lutra we Francji popularnością cieszyła się Biblia. Na tym polu szczególne zasługi mieli humanista Lefèvre d’Étaples oraz wydawca Robert Estienne.
Król Franciszek I nie zajął wobec nowych prądów zdecydowanego stanowiska. Z jednej strony wydawał się sprzyjać reformatorom, mając na uwadze swoich protestanckich sprzymierzeńców na terenie Niemiec, z drugiej jednak w prowadzonej polityce wewnątrzpaństwowej jawił się jako przeciwnik reformacji. Ostatecznie to wrogie nastawienie do reformacji wzięło górę. Rozpoczęły się prześladowania heretyków. W 1545 r. dokonana została krwawa masakra waldensów, którzy przyjęli kalwinizm. Rok później 3 sierpnia na stosie zginął poeta i humanista – Etienne Dolet, za rozpowszechnianie dzieł Erazma z Rotterdamu. Szczytowym przejawem prześladowań zwolenników reformacji za panowania Franciszka I było aresztowanie 61-osobowego synodu protestanckiego w Meaux, z którego później 14 osób spalono na stosie., reszta natomiast została skazana na tortury i więzienie.
W 1547 r. na tronie Francji zasiadł Henryk II. Podobnie jak jego poprzednik, także i on był wrogo nastawiony do reformacji. W tym przekonaniu podtrzymywali do jego doradcy m. in. kardynał Ludwik ks. de Guise i Franciszek kardynał de Tournon, arcybiskup Lyonu. Po wstąpieniu na tron Henryk II powołał do życia specjalną izbę, która miała zająć się reformackimi heretykami. Zyskała ono sobie w krótkim czasie przydomek „gorącej izby”, bowiem w ciągu trzech pierwszych lat istnienia wydała ponad 500 wyroków przeciwko protestantom. Ukoronowaniem polityki króla był rok 1551 r. kiedy został wydany królewski edykt zawierający 46 artykułów, który przedstawił system zwalczania reformacji we Francji. Zabroniono drukowanie książek bez ścisłej cenzury, zakazano przywozić książek z zagranicy, a sprawowanie jakiegokolwiek urzędu państwowego uzależniono od katolickiej prawowierności. Zabronione także zostały kontakty z ośrodkami ruchu reformacji, głównie z Genewą. Mimo tal ostrej polityki królewskiej reformacja we Francji nie została zniszczona i złamana. A wręcz przeciwnie zyskiwała coraz to nowych zwolenników. Pochodzili oni głównie z postępowych warstw mieszczaństwa, stopniowo jednak hasła reformacji, szczególnie nauka Jana Kalwina, zaczęła przyjmować się wśród przedstawicieli stanu szlacheckiego, a nawet wśród członków królewskiej rodziny i duchowieństwa. Duży wpływ na rozszerzanie się idei reformacji miał także kryzys gospodarczy, który był spowodowany długotrwałymi wojnami. W latach 1557-1558 francuscy zwolennicy kalwinizmu – hugenoci, zorganizowali się w ramach kościelnej organizacji.
Za panowania Franciszka II (1559-1560) konflikty religijne we Francji przybrały wyraźnie polityczny charakter. Stały się walką pomiędzy faktycznymi, katolickimi władcami Francji – książętami de Guise, a hugenockimi książętami de Bourbon. Sytuacja zaostrzyła się jeszcze bardziej za panowania Karola IX (1560-1574). W okresie małoletniości króla władzę sprawowała jego matka – Katarzyna de Medici. Początkowo była zwolenniczką rządów ugodowych. Wyrazem tej nowej polityki francuskiego dworu stało się wydanie edyktu romorantyńskiego w maju 1560 r., który zezwalał protestantom na wyznawanie ich wiary, jednak przy jednoczesnym zakazie kultu publicznego i propagandy. W styczniu 1562 r. Katarzyna zdecydowała się na wydanie edyktu tolerancyjnego, który zapewnił hugenotom całkowitą swobodę kultu publicznego poza murami miast, natomiast w ich obrębie mogli odprawiać prywatne nabożeństwa. Regentka miała jednak przeciwników. Byli nimi Gwizjusze, główni wrogowie hugenotów. W odpowiedzi na edykt wydany w styczniu, w miejscowości Wassy w północno-wschodniej Francji, zorganizowali rzeź hugenotów (1 III 1562 r.). Wówczas hugenoci pod wodzą Coligny’ego i księcia Ludwika Kondeusza chwycili za broń. Rozpoczęła się długotrwała wojna domowa, trwająca z przerwami 30 lat (1562 – 1594). Wojna mimo, że prowadzona pod hasłami religijnymi, w rzeczywistości była jednak wyrazem konfliktu sprzecznych interesów politycznych i gospodarczych dwóch obozów, które reprezentowały dwa potężne ugrupowania panów feudalnych. Po jednej stronie konfliktu znaleźli się książęta de Guise, którzy uciekali się do pomocy Hiszpanii i Sabaudii, a po drugiej Kondeusz, Coligny i ich zwolennicy, odwołujący się do pomocy Anglii i Niemiec. Obca ingerencja w sprawy Francji stała się przyczyną chaosu oraz osłabienia potęgi i znaczenia państwa francuskiego.
W marcu 1563 r. Katarzyna de Miedici zdecydowała się na wydanie kolejnego edyktu tolerancyjnego (tzw. pokój w Amboise). Na mocy jego postanowień hugenoci zaczęli współdziałać z katolikami w celu ochrony wspólnych interesów narodowych przez Anglikami. Rozejm ten okazał się być jednak chwilowy. Walka w kilka lat później rozgorzała na nowo. Polityka Katarzyny de Medici doprowadziła w sierpniu 1570 r. do kolejnej pacyfikacji wojny domowej. Pokój w Saint-Germain można uznać za sukces hugenotów, choć sukces krótkotrwały. Na mocy pokoju hugenotom przyznano wolność kultu religijnego, za wyjątkiem Paryża, protestantów dopuszczono do urzędów. Ponadto uzgodniono małżeństwo pomiędzy przywódcą hugenotów – Henrykiem de Bourbon, królem Nawarry, a córką Katarzyny – Małgorzatą Valois.
W sierpniu 1572 r. na królewskie wesele zjechało się do Paryża wielu hugenotów z przywódcami na czele. Katarzyna Medycejska, podżegana przez Gwizjuszy, postanowiła ostatecznie rozstrzygnąć problem walki o władzę we Francji. Jej syn był początkowo przeciwny takim rozwiązaniom, jednak dał się wkrótce przekonać o niebezpieczeństwie grożącym dynastii ze strony hugenotów. Rezultatem tych postanowień stała się Noc Św. Bartłomieja (23/24 VIII 1572 r.) kiedy to motłoch Paryża, prowadzony przez Gwizjuszy, dokonał masakry hugenotów, przybyłych za królewskie wesele. Jako jeden z pierwszych został zamordowany admirał Coligny. Liczbę zamordowanych w czasie tych zajść ocenia się na 3 tys. Z rzezi uszedł król Nawarry – Henryk de Bourbon. Tak o tych wydarzeniach pisał historyk dziejów nowożytnych Zbigniew Wójcik:
[...] „Paryskie krwawe wesele”, największa chyba zbrodnia nietolerancji, wywarło wstrząsające wrażenie w całej Europie, nawet katolickiej, z wyjątkiem Hiszpanii, gdzie Filip II nie ukrywał swego zadowolenia. Noc św. Bartłomieja wywarła olbrzymi wpływ na postawę protestantów francuskich, zmieniając ją radykalnie. Do tej pory mimo wojen toczonych z katolikami mieli oni w pełni poczucie wierności dla króla, będącego symbolem królestwa i Francji. Była to główna cecha ich świadomości narodowej. Teraz król stał się nie tylko tyranem, ale i krzywoprzysiężcą, wobec którego żadna wierność, żadna lojalność nie obowiązywała już hugenotów. Ich świadomość narodowa oderwała się całkowicie od idei króla, jego boskich praw, królestwa, a wiązała się z celami laickimi i demokratycznymi. (cytat za: Z. Wójcik, Historia powszechna. Wiek XVI-XVII, Warszawa 1999, s. 205).
Po wydarzeniach Nocy św. Bartłomieja wojno domowa we Francji rozgorzała ze zdwojona siłą. Po śmierci Karola IX w 1574 r. tron przypadł jego bratu Henrykowi de Valois, który w maju 1573 r. został wybrany królem Polski jako Henryk Walezjusz. Na wieść jednak o śmierci brata opuścił nowe królestwo, by zostać królem Francji.
W 1574 r. do walki o spadek po Walezjuszach we Francji przystąpili: Henryk de Valois (król Henryk III), Henryk, król Nawarry oraz Henryk ks. de Guise, który stanął na czele Ligi Katolickiej. Ten ostatni pretendent do tronu została na polecenie Henryka III zamordowany. Sam Henryk III w 1589 r. zginął z ręki fanatycznego katolika dominikanina Jakuba Clément. W tej sytuacji na placu boju pozostał Henryk Bourbon, król Nawarry. Zdawał sobie sprawę, ze jako hugenota nie ma szans na pacyfikację kraju, bowiem znaczna część Francuzów pozostała przy katolicyzmie. Wiedział również, że wojna domowa może w dalszym ciągu doprowadzić do całkowitego podporządkowania królestwa Hiszpanii. W lipcu 1593 r. w katedrze w St.-Denis przeszedł na katolicyzm. Z tymi wydarzeniami związane są jego słowa: „Paryż wart jest mszy”. W ten sposób usunął ostatnią przeszkodę, po tym jak wcześniej zwyciężył stronnictwo katolickie, na drodze do pokojowego ułożenia stosunków w państwie. W lutym 1594 r. odbyła się w katedrze w Chartres koronacja Henryka Bourbon. Zasiadł on na tronie Francji jako król Henryk IV Bourbon, dając początek nowej dynastii na francuskim tronie.
13 kwietnia 1598 r. został ogłoszony edykt nantejski. Składał się on z czterech dokumentów oraz z grupy tajnych artykułów, które mówiły o miejscach bezpieczeństwa dla protestantów. Edykt wprowadził zupełną wolność wyznania dla hugenotów na terenie całego państwa, a także ograniczoną wolność kultu religijnego. Został on zakazany na obszarze miasta Paryża oraz w promieniu 5 mil od granic miasta. Ponadto francuscy wyznawcy kalwinizmu zyskali pełnię praw politycznych i obywatelskich, zrównani więc zostali z katolikami. W sprawach sądowych hugenoci mieli podlegać specjalnym izbom, które działały przy parlamentach. W ich skład wchodzili zarówno protestanci jaki i katolicy. Hugenoci dla zabezpieczenia swych praw otrzymali na mocy edyktu 200 miejsc bezpieczeństwa (na 8 lat).